Agomelatina: come funziona, effetti su sonno e umore ed effetti collaterali

L’agomelatina è un farmaco antidepressivo che si distingue dagli altri per un meccanismo d’azione particolare: oltre a intervenire sui sistemi coinvolti nella regolazione dell’umore, agisce anche sui recettori della melatonina, implicati nella regolazione del ritmo sonno-veglia e dell’orologio biologico interno.

In Italia è il principio attivo di farmaci come Valdoxan e Thymanax, disponibili esclusivamente con prescrizione medica. Il nome e il suo legame con il sistema melatoninergico potrebbero far pensare alla comune melatonina utilizzata per favorire il sonno, ma si tratta di sostanze con caratteristiche, indicazioni ed effetti molto diversi.

In questo articolo vedremo come agisce l’agomelatina, quando può essere prescritta, quali sono i possibili effetti indesiderati e le principali controindicazioni, e in che modo la psicoterapia può affiancare il trattamento farmacologico all’interno di un percorso di cura più ampio.

Di che classe fa parte e con quali nomi è in commercio

L’agomelatina appartiene alla classe degli antidepressivi e viene generalmente inclusa tra gli antidepressivi atipici, una definizione che raccoglie molecole con meccanismi d’azione diversi rispetto alle famiglie più comuni. Il termine “atipico”, quindi, non significa sperimentale o meno studiato.

Una delle principali differenze riguarda gli SSRI, che agiscono principalmente sul sistema serotoninergico. L’agomelatina ha invece un meccanismo d’azione peculiare, che coinvolge sia i recettori della melatonina sia quelli della serotonina. Per questa caratteristica viene definita anche antidepressivo melatoninergico.

Sul piano dell’efficacia, l’agomelatina rientra tra gli antidepressivi di seconda generazione studiati per il trattamento della depressione maggiore. Una vasta network meta-analisi ne ha rilevato un’efficacia comparabile a quella di altri antidepressivi comunemente utilizzati e un profilo complessivo di accettabilità favorevole (Cipriani et al., 2018). Le differenze relative agli effetti indesiderati e alla tollerabilità verranno approfondite più avanti.

Lo stesso principio attivo è disponibile in commercio con nomi diversi. Tra questi troviamo Valdoxan e Thymanax, che contengono entrambi agomelatina. In questa pagina ci concentreremo sulle caratteristiche del principio attivo, mentre l’approfondimento dedicato a Valdoxan affronta più nello specifico gli aspetti legati al farmaco commerciale e al suo utilizzo.

Come funziona e per cosa si usa Agomelatina

L’agomelatina agisce attraverso un doppio meccanismo. Da un lato stimola i recettori della melatonina MT1 e MT2 presenti nel cervello, contribuendo alla regolazione del ritmo circadiano, cioè l’orologio biologico che scandisce, tra le altre funzioni, l’alternanza tra sonno e veglia. Nei disturbi depressivi questi ritmi possono risultare alterati e accompagnarsi a difficoltà come insonnia e risvegli precoci.

Dall’altro lato, l’agomelatina blocca selettivamente i recettori serotoninergici 5-HT2C. A differenza degli SSRI, quindi, non agisce inibendo la ricaptazione della serotonina: il blocco di questi recettori favorisce indirettamente il rilascio di noradrenalina e dopamina nella corteccia prefrontale, sistemi coinvolti nei processi che riguardano umore, motivazione e funzioni cognitive.

Questo meccanismo aiuta anche a comprendere la differenza rispetto alla melatonina. Sebbene le due molecole condividano l’azione sui recettori melatoninergici e presentino alcune somiglianze strutturali, l’agomelatina possiede anche l’attività sui recettori 5-HT2C e viene utilizzata come antidepressivo. Anche Circadin contiene melatonina, ma è un farmaco con caratteristiche e indicazioni differenti.

L’indicazione terapeutica autorizzata dell’agomelatina è il trattamento degli episodi di depressione maggiore negli adulti. Il disturbo può manifestarsi attraverso sintomi diversi, tra cui:

• umore depresso persistente;
• anedonia, cioè una marcata riduzione dell’interesse o del piacere per attività prima gratificanti;
• apatia, affaticamento e riduzione dell’energia;
• difficoltà di concentrazione e nel prendere decisioni;
• alterazioni del sonno, come insonnia, risvegli precoci o aumento del bisogno di dormire;
• cambiamenti dell’appetito o del peso.

È importante, però, non ridurre la depressione a uno squilibrio di neurotrasmettitori o dell’orologio biologico. Le alterazioni dei sistemi neurobiologici e dei ritmi circadiani possono far parte del disturbo, ma interagiscono con numerosi fattori psicologici, relazionali, sociali e biologici.

Sul versante del sonno, alcuni studi hanno osservato con agomelatina un miglioramento della continuità e dell’organizzazione del sonno, senza un aumento significativo della sonnolenza diurna (Quera-Salva et al., 2010). Sono stati studiati anche pazienti con risposta insufficiente ad altri antidepressivi, sebbene questi dati non costituiscano un’indicazione terapeutica distinta (Kasper & Hajak, 2013).

Sono utili, inoltre, due precisazioni. L’agomelatina non è autorizzata per il trattamento dei disturbi d’ansia, anche se una persona con depressione può presentare contemporaneamente sintomi ansiosi. Anche per il disturbo affettivo stagionale sono state condotte alcune ricerche, ma questa condizione non rientra tra le indicazioni autorizzate del farmaco.

Per quanto riguarda i tempi, un miglioramento di alcuni sintomi può iniziare a comparire nelle prime settimane di trattamento, mentre la risposta complessiva viene valutata nel tempo dal medico. Dopo il miglioramento dei sintomi, il trattamento antidepressivo viene generalmente proseguito per almeno sei mesi, così da contribuire a ridurre il rischio di ricaduta. Durata e modalità della terapia devono comunque essere stabilite individualmente dal medico.

Controindicazioni, avvertenze e precauzioni

Prima di iniziare una terapia con Agomelatina è necessario valutare alcune condizioni che possono renderne l’uso controindicato o richiedere particolare cautela. Secondo la scheda tecnica, il farmaco non deve essere utilizzato in caso di:

• ipersensibilità al principio attivo o a uno degli eccipienti;
• compromissione della funzionalità epatica, come cirrosi o malattia epatica attiva, oppure valori delle transaminasi superiori a tre volte il limite superiore della norma;
• assunzione contemporanea di potenti inibitori dell’enzima CYP1A2, come fluvoxamina e ciprofloxacina.

Il fegato rappresenta uno dei principali aspetti da monitorare durante il trattamento. Prima di iniziare la terapia vengono effettuati esami della funzionalità epatica e, successivamente, le transaminasi vengono controllate periodicamente, indicativamente dopo circa 3, 6, 12 e 24 settimane, oltre che dopo un aumento della dose e quando clinicamente necessario (European Medicines Agency, 2024).

Dopo l’immissione in commercio sono stati segnalati casi di danno epatico, comprese epatiti, aumento degli enzimi epatici e, più raramente, forme più gravi.

Una revisione degli studi clinici ha rilevato un aumento delle transaminasi nel 4,6% dei pazienti trattati con agomelatina rispetto al 2,1% di quelli che avevano ricevuto placebo (Freiesleben & Furczyk, 2015).

Questi dati vanno però interpretati nel loro contesto. Uno studio condotto in quattro paesi europei su oltre 74.000 persone trattate con agomelatina non ha riscontrato un aumento del rischio di ricovero per danno epatico acuto rispetto al citalopram. Gli stessi autori sottolineano, tuttavia, che le misure di monitoraggio e la selezione dei pazienti potrebbero aver contribuito ai risultati osservati (Pladevall-Vila et al., 2019).

Alcune condizioni richiedono inoltre una valutazione medica particolarmente attenta:

• Gravidanza: i dati disponibili sull’utilizzo dell’agomelatina sono limitati e, in via precauzionale, è preferibile evitarne l’uso.
• Allattamento: non è noto se l’agomelatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. La decisione sull’allattamento o sulla terapia deve quindi essere valutata con il medico considerando benefici e possibili rischi.
• Persone dai 75 anni in su: l’efficacia non è stata documentata in questa fascia d’età e l’agomelatina non deve essere utilizzata nelle persone di età pari o superiore a 75 anni.
• Minori di 18 anni: l’uso non è raccomandato perché sicurezza ed efficacia non sono state adeguatamente stabilite in questa popolazione.
• Demenza: l’agomelatina non deve essere utilizzata per il trattamento degli episodi depressivi maggiori nelle persone anziane con demenza, poiché sicurezza ed efficacia non sono state stabilite.
• Fattori di rischio epatico: sovrappeso o obesità, steatosi epatica non alcolica, diabete e consumo problematico di alcol richiedono un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi e un monitoraggio della funzionalità epatica.
• Guida e utilizzo di macchinari: poiché possono comparire capogiri e sonnolenza, è opportuno prestare particolare attenzione, soprattutto finché non si conosce la propria risposta al farmaco.
• Alcol: l’associazione con agomelatina non è raccomandata, in particolare per i possibili rischi a carico del fegato.

Come per gli altri antidepressivi, un’attenzione particolare riguarda il rischio suicidario. La depressione stessa può associarsi a pensieri suicidari e comportamenti autolesivi e il rischio può persistere, o in alcuni casi aumentare, nelle prime fasi del trattamento, prima che si manifesti un miglioramento significativo. Per questo è importante un monitoraggio più attento all’inizio della terapia e dopo eventuali modifiche della dose, soprattutto nelle persone che hanno già manifestato pensieri o comportamenti suicidari e nei giovani adulti.

Se compaiono pensieri di farsi del male o di togliersi la vita, oppure si osserva un peggioramento significativo delle condizioni, è importante chiedere immediatamente assistenza al medico o ai servizi di emergenza. Anche eventuali modifiche della dose o la sospensione del trattamento devono essere concordate con il medico e non decise autonomamente.

Effetti indesiderati

Come tutti i farmaci, anche l’Agomelatina può causare effetti indesiderati, anche se non tutte le persone li manifestano. In genere sono di intensità lieve o moderata, compaiono soprattutto nelle prime settimane di trattamento e spesso sono transitori. La scheda tecnica li distingue in base alla loro frequenza:

• Molto comuni (più di 1 persona su 10): cefalea.
• Comuni (fino a 1 persona su 10): capogiri, sonnolenza, insonnia, ansia, sogni anomali, nausea, diarrea, stipsi, dolore addominale, sudorazione eccessiva, mal di schiena, affaticamento e aumento delle transaminasi.
• Non comuni (fino a 1 persona su 100): agitazione, irritabilità, irrequietezza, aggressività, incubi, mania o ipomania, stato confusionale, visione offuscata, eczema, prurito e ideazione o comportamento suicidario.
• Rari (fino a 1 persona su 1.000): allucinazioni, epatite, ittero, insufficienza epatica, eruzioni cutanee e angioedema.

Molti degli effetti indesiderati possono attenuarsi con il proseguire del trattamento. Se persistono, peggiorano o interferiscono in modo significativo con la vita quotidiana, è importante parlarne con il medico, che potrà valutarne la possibile relazione con il farmaco e decidere come proseguire la terapia. La comparsa di un effetto indesiderato non dovrebbe invece portare a modificare la dose o interrompere autonomamente il trattamento.

La valutazione può essere meno immediata di quanto sembri. Sintomi come stanchezza, insonnia o ansia, per esempio, possono comparire come effetti indesiderati ma possono anche appartenere al quadro depressivo per cui il farmaco è stato prescritto. Osservare quando sono comparsi, come cambiano nel tempo e quanto incidono sulla quotidianità può aiutare il medico a distinguerne meglio l’origine.

Una caratteristica del profilo di tollerabilità dell’agomelatina riguarda la sfera sessuale. Negli studi comparativi sono stati osservati meno effetti sulla funzione sessuale rispetto ad alcuni antidepressivi serotoninergici. Anche le variazioni di peso sembrano generalmente contenute, sebbene la risposta possa essere diversa da persona a persona. Questi aspetti possono avere un ruolo importante nella qualità della vita e nell’aderenza al trattamento.

L’agomelatina, inoltre, non provoca dipendenza nel senso associato alle sostanze d’abuso e gli studi non hanno evidenziato una tipica sindrome da sospensione dopo l’interruzione del trattamento. Questo non significa, però, che possa essere sospesa autonomamente: anche quando non è necessario ridurre gradualmente la dose per prevenire sintomi da discontinuazione, il momento in cui concludere la terapia deve essere concordato con il medico, tenendo conto dell’andamento della depressione e del rischio di ricaduta.

Interazioni con altri farmaci e sovradosaggio

L’agomelatina viene metabolizzata principalmente dal fegato, soprattutto attraverso l’enzima CYP1A2 e, in misura minore, attraverso CYP2C9 e CYP2C19. Alcune sostanze che interferiscono con questi enzimi possono quindi modificare la quantità di farmaco presente nell’organismo e aumentarne o ridurne l’esposizione.

Le interazioni più importanti riguardano gli inibitori potenti del CYP1A2, la cui associazione con agomelatina è controindicata. Tra questi rientrano la fluvoxamina, un antidepressivo che può aumentare considerevolmente l’esposizione all’agomelatina, e la ciprofloxacina, un antibiotico che inibisce lo stesso enzima.

Anche gli inibitori moderati del CYP1A2, come propranololo ed enoxacina, possono aumentare l’esposizione al farmaco e richiedono quindi particolare cautela. Un effetto opposto può verificarsi con il fumo di sigaretta, che induce il CYP1A2 e può accelerare il metabolismo dell’agomelatina, riducendone la concentrazione nell’organismo, soprattutto nei forti fumatori. Anche il consumo di alcol non è raccomandato, in particolare per i possibili rischi a carico del fegato.

Per ridurre il rischio di interazioni è importante comunicare al medico tutti i prodotti che si stanno assumendo, compresi farmaci con o senza prescrizione, integratori e prodotti fitoterapici. È utile informarlo anche di eventuali cambiamenti significativi nelle abitudini, come iniziare o smettere di fumare durante il trattamento.

Le informazioni disponibili sul sovradosaggio da agomelatina sono limitate. Nei casi riportati sono comparsi sintomi come dolore epigastrico, sonnolenza, affaticamento, agitazione, ansia, vertigini, malessere e cianosi. Non esiste un antidoto specifico: la gestione prevede il monitoraggio delle condizioni della persona e un trattamento di supporto in ambiente sanitario quando necessario.

In caso di assunzione di una quantità di agomelatina superiore a quella prescritta, è opportuno contattare tempestivamente un medico o un Centro Antiveleni per ricevere indicazioni sulla base della dose assunta e delle condizioni della persona. In presenza di sintomi importanti, alterazione dello stato di coscienza o di un’assunzione intenzionale potenzialmente pericolosa, è necessario rivolgersi immediatamente ai servizi di emergenza.

Agomelatina e psicoterapia: due strumenti nel percorso di cura

Farmaco e psicoterapia non sono in competizione e non rappresentano necessariamente due strade alternative. Possono intervenire su aspetti diversi dello stesso problema e, nella depressione dell’adulto, le evidenze mostrano che in molti casi l’associazione tra trattamento farmacologico e psicoterapia può offrire benefici maggiori rispetto a un solo intervento, anche nel mantenimento dei risultati nel tempo (Cuijpers et al., 2014).

L’agomelatina può contribuire a ridurre i sintomi depressivi e a regolare i ritmi circadiani alterati. La psicoterapia permette invece di lavorare sul modo in cui la persona affronta ciò che sta vivendo: pensieri ricorrenti, comportamenti, gestione dello stress, relazioni e strategie che possono contribuire a mantenere la sofferenza.

Un esempio riguarda l’apatia e la perdita di interesse. Quando il trattamento farmacologico favorisce una riduzione dei sintomi, può diventare più praticabile tornare gradualmente a fare esperienza di attività, relazioni e situazioni che erano state abbandonate. Approcci come la terapia cognitivo-comportamentale, per esempio, possono utilizzare strategie di attivazione comportamentale per interrompere il circolo tra inattività, riduzione delle esperienze gratificanti e peggioramento dell’umore.

Se stai già assumendo agomelatina, un percorso psicologico può aiutarti a riconoscere i fattori che alimentano o mantengono il disagio e a sviluppare modalità più funzionali per affrontarlo. Questo lavoro può essere particolarmente importante anche nella prevenzione delle ricadute, soprattutto per chi ha attraversato più episodi di depressione.

Se, invece, hai già iniziato una psicoterapia ma i sintomi rimangono intensi o interferiscono significativamente con la vita quotidiana, può essere utile parlarne con il medico o con lo psichiatra. Quando indicato, il trattamento farmacologico può affiancare il percorso psicologico all’interno di un progetto di cura integrato, costruito sulla situazione e sui bisogni della singola persona.

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